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7. 阿茲海默症、巴金森氏症等腦部、神經病變

Table of contents

依據國內醫學團體的估計，阿茲海默症(AD)、巴金森氏症(PD)在臺灣的盛行率有增加的趨勢，2004年年齡標準化之盛行率為每10萬人中有84.8位患者增加至2011年147位，年增率為7.9%，且所有年齡層皆有增加的趨勢，尤以80歲以上族群更為顯著 ，發生率反而由2004年的每10萬人中有35.3位罹病減少至2011年時的28.8位，研究人員推測發生率下降，肇因環境因子改變所致。然而台大醫院則認為發生率仍然繼續上升，未有定論。

神經性病變受空氣污染物影響的作用機制原因未明，有研究發現年輕往生者腦部出現燃燒和摩擦衍生的奈米顆粒，可能與交通有關。大體上臺灣地區交通相關污染都在下降，目前要做出普遍之相關不容易。文獻還停留在統計與現象學階段。整理相關研究與係數如表所示，說明如下：

巴金森症等疾病與空污關係係數表

文獻 位置 年代 疾病結果 空品 係數(單位) 數值 其他
Palacios et al. (2017) 美國 1986~ 巴金森症 PM10 最高最低五分之一風險比(HR) 0.85 男性
PM2.5 0.97
PM2.5-10 0.88
Nunez et al. (2021) 紐約州 SPARCS 2000-2014 巴金森症 PM 2.5 年度暴露的比率(RR) 1.09
漸凍症 1.05
Ritz et al. (2015) 丹麥 1996-2009 巴金森症 NO2 每增加四分位距年均值風險增加 9% 勝算比 1.21 首都 勝算比 1.10 省會
Fleury et al. (2021) 日內瓦 巴金森症 NO2、PM10 冷熱點間年均值差異(ug/m3) 0.63 3.6
Calderón-Garcidueñas (2021) 墨西哥 巴金森症 NO2 有關
Jo et al. (2021) 韓國首爾 2002~06 巴金森症 NO2 最高/最低四分位風險比 1.41
陳信宏 (2016) 台灣 百萬抽樣歸人檔 (LHID2000) 巴金森症 PM,NOx,CO, THC,CH4,NMHC 濃度上升是否會增加患病人數 是 SO2, O3無關

(1) 國外最新研究

a. 全美男性PD之世代研究

Palacios et al. (2017) 針對全美範圍的男性PD世代進行了空氣污染暴露分析。依據為衛生專業人員隨訪研究 (HPFS一個大型美國男性前瞻性世代研究，對象為50,352 名男性)中的550位PD 確定病例，探討最多發病前2年各粗細粒徑PM物質的累積暴露量，使用時空模型將研究中每個參與者PD的發病與居住地的 PM 暴露濃度聯繫起來，使用多變量 Cox 比例風險模型來獨立估計與 PM相關的 PD 風險。

結果：在調整了年齡、吸菸、地區和人口密度模型後，研究並沒有觀察到 PM 暴露與 PD 風險之間存在統計學上的顯著關聯。在考慮累積平均 PM 暴露所造成的PD風險比(HR)分析中，PM10 的最高和最低五分之一的 PM10 比較為 0.85 [95% 置信區間 (CI): (0.63, 1.15)]，0.97 [95% CI: (0.72, 1.32) ] PM2.5 和 0.88 [95% CI: (0.64, 1.22)] PM2.5-10。對於在研究期間是否搬家、吸菸狀況或人口密度進行分層，前述結果沒有顯著變化。這項研究中並未發現任何證據表明暴露於空氣污染是男性 PD 的危險因素。

b. 紐約州之罹病率研究

Nunez et al. (2021) 針對空氣污染是否加劇神經退化疾病進行研究。該研究將PM 2.5長期暴露與阿茲海默病 (AD)、巴金森病 (PD)及肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、漸凍症)等疾病加重(首次住院vs臨床惡化)的潛在風險進行關聯。 方法：研究使用紐約衛生部全州規劃和研究合作系統 (SPARCS 2000-2014) 的數據來構建診斷為 AD、PD 或 ALS的首次住院計數，條件包括總體、城市、性別、年齡分層、年度及縣名。PM 2.5濃度年均值使用1 公里平方分辨率的預測模型進行估算，將其彙總到人口加權的縣平均值，以根據病例的居住縣分配暴露量。年度PM 2.5 暴露的比率（RR）使用特定效果的混合準卜瓦松模型和特定於縣的隨機截距來估計並允許使用懲罰樣條(penalized splines)的非線性暴露-結果關係，以考慮可能存在的混雜因素。

結果：

  • PM 2.5 – PD具正非線性關聯，穩定在 11 μg/m 3 以上（RR = 1.09，95% CI：1.04、1.14，PM 2.5 從 8.1 增加到 10.4 μg/m 3 ）。
  • PM 2.5 - ALS 呈線性正相關（RR = 1.05，95% CI：1.01，每增加 1 μg/m 3 PM 2.5 為 1.09），
  • 與 AD 相關的暗示性證據。
  • PD 和 ALS 的年齡效應改變在 < 70 歲的患者中具有更強的正相關，但沒有發現任何結果的性別或城市化效應改變的證據不足。

結論：縣級 PM 2.5 濃度的逐年增加可能導致 PD 和 ALS 的臨床惡化。重要的是，研究中的年均 PM 2.5 濃度為 8.1 μg/m 3 ，低於當前的美國國家標準，表明該標準可能無法充分保護老齡化人口。

c. 丹麥控制研究

Ritz et al. (2015) 調查長期暴露於與交通相關的空氣污染和巴金森病。在一項對 1,696 名從丹麥醫院登記處確定並在 1996-2009 年確診的巴金森病 (PD) 患者和 1,800 名按性別和出生年份匹配的人口對照進行的病例對照研究中，我們評估了長期交通相關的空氣污染物暴露 (NO2)一個分散模型，使用從 1971 年到病例的診斷日期或第一個主要症狀的住址以及匹配對照的相應索引日期。勝算比 (OR) 和 95% 置信區間 (CI) 使用邏輯回歸估計匹配因素和潛在混雜因素。 研究發現來自交通源的環境空氣污染與 PD 風險相關，每增加四分位距NO2年均值（2.97 μg/m3 ~ 1.6 ppb），風險增加 9%（95% CI：3, 16.0%）。對於在首都居住 20 年或更長時間的參與者，其勝算比（OR= 1.21；95% CI：1.11, 1.31）大於省會城市（OR=1.10；95% CI：0.97, 1.26），而農村居民則沒有關聯。

d. 瑞士日內瓦州

Fleury et al. (2021) 通過日內瓦大學醫院、私人神經科醫生和療養院的醫療記錄（n=1,115）建立瑞士日內瓦州地區（人口 = 發病率74,211）PD患病率的空間依賴性。

因PD 病例是確定的，可以根據他們的居住地進行了地理定位。研究使用空間 Getis-Ord Gi*值以識別疾病流行率的聚類效果，也對年齡、性別、國籍和收入進行干擾因子調整。此外也應用杜凱確實差異檢定(Tukey’s honestly significant difference)來確定二氧化氮和顆粒物 PM10 濃度在 PD 熱點、冷點或中性區域內是否不同，而針對結果進行干擾因子調整，可以大大減少了空間的結合性。

分析結果顯示，PD 熱點集中在市中心。地理空間的特徵影響了 6% PD患者的患病率。PD熱點和冷點之間的年均二氧化氮和 PM10 濃度存在顯著差異（分別為 +3.6 μg/m3(+1.9ppb) [p<0.001] 和 +0.63 μg/m3 [p<0.001]）。研究發現在 PD 集群和空氣污染之間具有正相關，雖然數據顯示 PD 具多因素性質，然也支持 PD 與空氣污染之間確實存在關聯。

e. 墨西哥都會區之年輕族群

針對墨西哥市年輕往生者的驗屍結果發現(Calderón-Garcidueñas et al. 2020) ，透射電子顯微鏡在大腦中測得富含鐵、磁性、高度氧化、燃燒和摩擦衍生的奈米顆粒，在134具驗屍對象、平均年齡20.03 ± 6.38歲( 11月~ 30 歲)中99.25%已開始了阿茲海默症(AD)之積極發展，66% 的城市人有認知障礙，每個研究對象的聽覺中樞功能障礙都反映了腦幹的受損。應用蒙特婁認知評估(MoCA)分析結果為癡呆症的平均年齡為20.6 ± 3.4 歲。APOE4風險基因高者，自殺的機率也高出26%。在另外186 名墨西哥城 27.29±11.8 歲的居民的腦幹中，也鑑定了異常的過磷酸化 tau、ɑ 突觸核蛋白和 TDP-43 ，另研究指出在智利聖地亞哥市暴露於顆粒物空氣污染（7 個月）的小鼠也表現出類似的大腦影響 。

雖然該研究具有強烈的地域特性、且針對年輕族群，全球其他專家目前對此一研究仍持保留態度 ，然而對污染顆粒物質對AD的可能影響亦無法否認。

針對巴金森症，Calderón-Garcidueñas (2021) 也發現其 與環境中NO2濃度有關。

f. 韓國研究

Jo et al. (2021)這項回顧性世代研究使用了韓國國民健康保險服務中心的數據，研究暴露於空氣污染可能會促進巴金森病 (PD) 的發展，建立顆粒物（PM2.5 和 PM10）、二氧化氮（NO2）、臭氧（O3）、二氧化硫（SO2）和一氧化碳（CO）暴露與 PD 事件風險之間的潛在關聯。

作者由數據庫中的 1 021 208 名韓國人中，對 2002 年 1 月至 2006 年 12 月居住在首爾的人（n = 176 875）進行了資格篩選，共納入 78 830 名 40 歲以上無 PD個體，及 2006 年之前診斷為 PD 的個體（n = 159）。從 2007 年 1 月到 2015 年 12 月，每年對每位參與者進行隨訪，因此總共隨訪了 757 704 人年。對 2020 年 1 月至 9 月的數據進行統一分析。

根據參與者居住地址(一級)估算5 年之PM2.5、PM10、NO2、O3、SO2 和 CO 的個人暴露濃度變化。在調整人口因素、社會經濟因素和醫療合併症後，以風險比的形式進行比較。

結果：在基線時，78 830 名參與者的平均(及標準差)年齡為 54.4 (10.7) 歲，41 070 (52.1%) 名是女性。在研究期間共確定了 338 名新診斷的 PD 患者。 NO2 暴露與 PD 風險增加相關（最高與最低四分位數的風險比，1.41；95% CI，1.02-1.95；趨勢 P = .045）。未發現暴露於 PM2.5、PM10、O3、SO2 或 CO 與 PD 發生率之間存在統計學上的顯著關聯。

(2) 國內相關研究

巴金森症為神經退化性疾病，病患出現顫抖、動作遲緩、肢體僵硬以及重心不穩等症狀，病理特徵為多巴胺神經細胞退化，多巴胺不足導致動作功能遲緩。目前並無根治方法，雖有補充多巴胺的藥物治療或是深腦電刺激手術，病情仍會隨病患年齡增加而惡化。就此疾病國內學術及臨床研究皆大有貢獻。

過去臺大研究團隊已成功釐清臺灣年輕型與家族型巴金森症家族協助的致病基因突變藍圖，為亞洲第一個完整探究年輕型與家族性巴金森症的基因與臨床表現型世代追蹤研究(Lin et al. 2019) 。團隊更進一步以全外顯子定序分析，探索不帶有上述已知基因突變的顯性遺傳巴金森症家族，並結合與日本與韓國共近500個巴金森症家族，找出一新穎導致遺傳性巴金森症家族的致病基因UQCRC1　(Ubiquinol-Cytochrome C Reductase Core Protein 1)。此為粒線體電子傳遞鍊上第三複合體的核心蛋白，團隊以CRISPR/Caspase 9技術建立帶有該突變的基因嵌入細胞、果蠅與小鼠模式，進行致病機轉探討，證明此位於粒線體電子傳遞鍊第三複合物蛋白的突變，導致粒線體功能缺損、細胞中自由基增加；隨年齡增長，其神經功能退化與動作障礙加劇(Lin et al. 2020) 。

台大團隊研究結果除了更加證明粒線體功能對巴金森症致病機轉的樞鈕角色外，更進一步發現粒線體電子傳遞鍊上第三複合體功能對多巴胺神經細胞存活與巴金森症致病機轉的重要性 。

早期對巴金森氏症的環境因子研究集中在重金屬、農藥的使用以及吸菸的保護作用(林瑞榮 et al. 2004) 。

陳信宏 (2016) 自全民健康保險資料庫百萬抽樣歸人檔(LHID2000)篩選出35,023位研究對象，其中患有巴金森氏症之患者共1,242人，無巴金森氏症者共33,781人，人口學除了性別之外其他包括年齡、收入、共病等皆可能增加巴金森氏症之風險。對照之空氣汙染物包括PM、SO2、NOx、CO、O3、THC、CH4、NMHC等，進一步將以上空氣汙染物依照濃度曝露高低進行分組，以濃度最低的為基準，觀察空氣污染物濃度上升是否會增加患病人數，結果除了SO2與O3無顯著差異外，其他的汙染物皆有顯著差異。