呼吸道疾病(肺癌、氣喘、COPD)

肺癌

(1) 國內研究

a. 中部地區

王瑜珮 (1998) 利用 GIS 模式探討PM₁₀、O₃濃度對中部地區鄉鎮市區老年人的健康危害，發現在 20 種死因當中，PM₁₀ 與 O₃ 與呼吸道疾病死亡率相關性最強。經適合度檢定乃也呼吸道疾病（包括肺癌）之模型最佳。考慮地理聚集隨機效應則發現PM₁₀、O₃ 同時存在對呼吸道疾病死亡率有明顯之相關性。

在一系列的比較中，時空迴歸模型為該研究之最佳模型，在時空迴歸模型中，調整了其他變項的影響後，例如投入 PM₁₀ 及 O₃ 濃度的平均值 (PM₁₀=72.75 μ g/m³，O₃=21.33 ppb)，可估計到 65 歲以上男性老人的呼吸道疾病死亡率（ICD9 480-487，490-496，以 R3 為代碼）為每 10 萬人口 590 人，女性老人為每 10 萬人口 253 人，男性呼吸道死亡率較女性為高。當 PM₁₀ 濃度每增加 10 μ g/m³ ，則該呼吸道死亡率(R3) 為每 10 萬人口增加 27.6 人，而 O₃ 濃度每增加 1ppb，則死亡率 (R3) 每 10 萬人口增加 18.6 人。

氣喘

慢性肺阻塞性疾病、肺氣腫

慢性肺阻塞性疾病(chronic obstructive pulmonary disease COPD)在台灣的盛行率約為6.1~7.8%，略高於國際間非吸菸者盛行率5.6~6.6% (Lamprecht et al. 2011) ，且被認為是診斷過於低估(Cheng et al. 2015 、Lin et al. 2013 )或因疾病分類編碼未更新的問題而被低估(蕭光明 2004 )、或因共病被認定其他疾病而低估(台灣胸腔暨重症加護醫學會 2015, 洪錦墩 et al. 2013 )。

由於COPD與有毒氣體、顆粒所造成(Zinellu et al. 2016) 。一般認為國內COPD發生率的下降與推動菸害防制法有關(楊悅寧 2016) ，然進一步研究發現大多患者已經離開職場，並不經常處於禁菸場所 。針對北部某醫學中心胸腔內科門診2010年100名COPD患者個案分析，研究對象已戒菸者佔59%，未戒菸者仍佔41% 。顯示COPD與吸菸的因果關係似仍有其他內涵。然以本研究南高屏範圍COPD粗發生率而言，如果以吸菸人口為基準，其發生率反而是在上升之中，顯示COPD對吸菸族群而言，仍然具有高度風險。美國長期研究也發現(Gaffney et al. 2021) 過去的 60 年裡，肺部健康的社會經濟差異持續存在並持續惡化，這表示改善空氣品質和減少吸菸的好處並不是均勻分配的。社會經濟地位反而可能是肺健康的獨立決定因素。

環境污染對COPD可能造成影響的機制除了氧化物的直接影響之外(Ciencewicki et al. 2008 、Wiegman et al. 2020 )，也存在著奈米顆粒沉積所造成的發炎狀態(Chen et al. 2006) 。

(1) 國外研究

很少有長期低濃度臭氧環境暴露對COPD疾病關聯的研究調查，國內目前也沒有相關分析，因此以下特別分析國外在此領域的進展。臭氧之複雜性因氮氧化物的大氣化學反應而提高，因此早期有針對「總氧化物」進行疾病與暴露分析(Euler et al. 1988) ，近年來因氮氧化物濃度降低，總氧化物的討論似乎沒有必要。

有不少研究針對高濃度臭氧暴露對COPD的影響(如Solic et al. 1982 、Arjomandi et al. 2018 )，但在臺灣已經少有超過120ppb濃度水準的臭氧污染，研究200ppb的暴露似乎意義不大。似應集中在中、低濃度暴露的可能風險較有意義(Liu et al. 2021) 。

Khaniabadi et al. (2017) 使用 2014 年 3 月至 2015 年 3 月期間於伊朗克爾曼沙赫(距首都德黑蘭西偏南方向約500公里)測量的地面臭氧小時值濃度評估可歸因的健康影響。地區O₃ 濃度範圍30-39µg/m³ (約15~20 ppb)，88.8% 的健康影響發生時 O₃ 濃度低於 100µg/m³。研究結果顯示，約 2% (95% CI: 0-2.9%) 的心血管死亡率、5.9% (95% CI: 2.3-9.4) 的呼吸系統死亡率和 4.1% (CI: 2.5-6.1%) 的心血管死亡率HA-COPD 歸因於 O₃ 濃度高於 10µg/m³。O₃ 濃度每增加 10µg/m³，心血管死亡、呼吸系統死亡和 HA-COPD 的風險分別增加 0.40%、1.25% 和 0.86%。

Wang et al. (2019) 評估環境臭氧 (O₃)、細顆粒物 (PM_2.5)、氮氧化物 (NOx) 和黑碳暴露與通過計算機斷層掃描 (CT) 成像和肺功能評估的肺氣腫百分比變化之間的縱向關聯。世代研究對象包括來自美國 6 個大都市區2000 年至 2007 年 5 月陸續招募之參與者，追蹤至 2018 年 11 月。

結果發現基線時肺氣腫的中位數百分比為 3%，每 10 年平均增加 0.58 個百分點。與O₃、PM_2.5、NOx 和黑碳的環境濃度顯著相關：

•  O₃：0.13/10 ppb [95% CI，0.03-0.24]
•  PM_2.5：0.11/2 μg/m³ [95% CI，0.03-0.19]
•  NOx：0.06/ppb [95% CI，0.01-0.12]
•  黑碳：0.10/0.2 μg/m³ [95% CI， 0.01-0.18] 追蹤期間的環境 O₃ 和 NOx 濃度，也與肺氣腫百分比增加顯著相關。在基線和追蹤期間，環境 O₃ 濃度與每 10 年 1 秒內用力呼氣量的更大下降顯著相關（基線：13.41 mL/3 ppb [95% CI，0.7- 26.1]；追蹤：18.15 毫升/10ppb [95% CI，1.59-34.71]）。

Paulin et al. (2020) 為了調查歷史臭氧暴露與慢性阻塞性肺病 (COPD) 風險的關聯，作者使用了多中心(紐約、巴爾的摩、洛杉磯、安娜堡、舊金山鹽湖城、溫斯頓塞勒姆市等7 個城市) 2010 年 11 月 1 日至 2018 年 7 月 31 日橫斷面研究數據。納入的參與者俱有歷史臭氧暴露數據 (n = 1874)，目前或以前吸菸（≥20 包年），有或沒有 COPD，基線年齡為 40 至 80 歲。具有 1 包年以上吸菸史的健康人被排除在本分析之外。參與者住所的 10 年平均歷史環境臭氧濃度乃由世代特定時空模型估計。在調整後的分析中，臭氧濃度增加 5 ppb將造成：

•  肺氣腫百分比增加（β = 0.94；95% CI，0.25-1.64；P = .007）
•  空氣滯留百分比增加（β = 1.60；95% CI，0.16-3.04；P = .03)
•  mMRC量表評分較差（β = 0.10；95% CI，0.03-0.17；P = .008）
•  CAT（β = 0.65；95% CI，0.05-1.26；P.GR，β 4） = 1.47；95% CI，0.01-2.93；P = .048）；
•  較低的 FEV1% 預測暴露（β = -2.50；95% CI，-4.42 至 -0.59；P = .01）；
•  任何惡化的勝算比增加( 1.37；95% CI，1.12-1.66；P = .002）
•  嚴重惡化勝算比增加（1.37；95% CI，1.07-1.76；P=0.01）。 該研究未發現歷史臭氧暴露與慢性支氣管炎、COPD、氣道壁厚度或 6 分鐘步行測試結果之間存在關聯，但發現長期歷史臭氧暴露與肺功能降低、肺氣腫加重和 CT 掃描表現出更多空氣滯留現象、更差的患者報告結果，更加惡化大量吸菸史個體之呼吸系統。

(2) 國內研究

a. 北部地區

張育華 (2005)以2005年2月至2006年3月間之27名氣喘患者、28名COPD患者及29名控制組個案進行橫斷性研究。以吐氣一氧化氮濃度平均值及用力吐氣肺活量定義疾病結果，分析患者所暴露之空氣污染物質的相關性。結果發現COPD患者吐氣一氧化氮濃度與肺功能參數之FEV1/FVC呈負相關（r= -0.477﹐p<0.01），而吐氣一氧化氮與空氣汙染物之SO₂呈現正相關 (r= 0.454﹐p<0.01)，與NO₂呈現正相關(r= 0.384﹐p<0.05)，與CO亦呈現於正相關 (r= 0.417﹐p<0.05)，而肺功能參數中之用力吐氣肺活量與空氣污染物之NO₂呈現負相關(r=-0.189﹐p<0.05)，顯示COPD患者肺功能之惡化可能與暴露空氣污染有關，並且影響吐氣一氧化氮濃度。

Yang and Chen (2007) 針對1996 年至 2003 年期間台北的 COPD 住院人數和環境空氣污染數據，使用病例交叉方法估計住院的相對風險，控制因素包括氣候、星期、季節和長期趨勢。在單一污染物模型中，在暖天（20oC及以上），除二氧化硫 (SO₂) 之外的所有污染物都存在統計學上顯著的正相關性。然而，僅在 SO₂濃度上觀察到 COPD 入院在冷日具統計顯著性。兩種污染物模型中，在暖天NO₂ 和 O₃ 與其他四種污染物中的每一種都顯著結合。研究表明，較高的環境空氣污染物濃度會增加COPD的入院風險。

Tsai et al. (2013) 進一步針對COPD與細懸浮微粒進行研究，在暖天（>23°C）和涼天期間，COPD 入院率與較高的 PM_2.5 濃度顯著正相關，分別增加了 12% (95% CI = 8-16%) 和 3% (95% CI = 0-7%)。

Wang and Chau (2013) 研究2007 年至 2011 年期間中壢聯新國際醫院每日門診數據與空氣污染之間的關係。除計算門診就診次數與空氣污染、氣象要素之間的相關係數，並使用多元線性回歸分析來尋求這些關聯的顯著性。研究結果顯示NO 和CO是與呼吸系統疾病呈正相關的兩種主要空氣污染物。年輕的門診患者（0-15 歲）對空氣污染和氣象因素的變化最為敏感，其次是年齡最大的（66 歲）和 16-65 歲的門診患者。 COPD疾病門診患者對空氣污染和氣象因素最敏感，其次是過敏性鼻炎、哮喘和肺炎疾病。在空氣污染和氣象因素存在性別差異的背景下，16~65歲年齡段男性門診比女性門診更敏感，而0~15歲青年和高齡女性比男性門診更敏感。總體而言，女性門診患者對空氣污染和氣象因素的敏感性高於男性門診患者。

徐翌為 (2014)以臺灣北部某醫學中心2000~2012年之氣喘及 COPD住院病人之住院資料進行氣象要素與空氣品質分析，結果顯示在氣溫低於23℃情況下，CO與每月氣喘總住院人次數 (RR=0.19, 95%CI= 0.04-0.93。 及門診住院人次數 (RR=0.02, 95%CI:0.00-0.19) 之間均呈現負相關，大氣壓力與每月氣喘急診住院人次數之間則為顯著正相關 (RR=1.04, 95%CI= 1.01-1.07)。此外，NO₂不論在哪一個氣溫分層下，與每月COPD急診人次數之間呈正相關，且均達到統計上之顯著，NO₂每增加1ppb其相對風險分別高出4% (RR=1.04, 95%CI=1.01-1.07)與7% (RR=1.07, 95%CI=1.02-1.12)。

丁培修(2017) 發現台北都會區PM_2.5、O₃和SO₂對於65歲至79歲之老年COPD病患至醫院急診之影響具有顯著較大的延遲性效應影響(PM_2.5之延遲天數為4天，O₃和SO₂之延遲天數為5天) ，PM_2.5、O₃和SO₂濃度每增加一個四分位數(Interquartile Range, IQR)，分別增加0.8%(95% CI＝0.1%-1.6%, p=0.029), 1.3%(95% CI＝0.4%-2.3%, p=0.007)和10.3%(95% CI＝1.6%-19.7%, p=0.02)的急診風險。在較溫暖天氣(>27.9℃)時，PM_2.5與O₃共存時會對老年COPD病患至醫院急診人數增加具有顯著較大的影響(OR=1.037, 95% CI＝1.001-1.074, p=0.047 )

b. 中部地區

邱義翔 (2017) 以2010~2015彰基就診的COPD患者為範圍進行條件式羅吉斯迴歸模型估計發病前一至二個月下，氣象高低變化及空汙濃度變化對COPD惡化風險的勝算。用發病前7天平均對照前一、二個月的7天平均下氣象與空汙比例發現對於所有病患NO₂ 、CO、O₃濃度增加及高溫、低溫和低壓會增加COPD惡化風險，在暖季，NO₂每增加1ppb，風險增為1.103倍(95% CI,1.029-1.182)，O₃每增加1ppb，風險增為1.042倍(95% CI ,1.011-1.074)，在涼季，CO每增加10ppb，風險增為1.017倍(95% CI,1.001-1.033)，NO₂每增加1ppb，風險增為1.051倍(95% CI ,1.001-1.095)。

彭虹爵 (2017) 針對雲林縣某區域教學醫院於2015-2016年診斷為慢性呼吸道疾病患者788名進行多變數分析，發現造成慢性呼吸道疾病患者急性惡化的主因則以NO₂、O₃、濕度有顯著相關。當空氣中NO₂＞16.65ppb、O₃＞35.65ppb、或濕度＞76.95％，對慢性呼吸道疾病之患者就會增加發生急性惡化的風險。

雖然不是流行病學研究，王瓏鈞 (2019) 以雲林地區實際環境中不同粒徑之顆粒進行肺部刺激，進行其對肺部細胞之毒性效應和作用機制，釐清誘發COPD之風險。研究發現顆粒最小之PM0.1-0.056可於肺細胞誘發最高程度之ROS累積。由ZO-1、ZO-2及TEER皮膜完整性測試顯示，三種不同粒徑PM對肺部屏障功能性之損害程度會隨著顆粒粒徑減小及暴露劑量增加，使細胞皮膜屏障受到破壞而失去保護的作用，進而提高COPD之罹患風險。類似奈米顆粒(PM1)造成COPD風險也在噴漆顆粒中證實(周政泰 2018) 、也有肺癌醫療劑量效果之應用(陳宏庠 2019) 。中央大學表示台灣地區PM1以中部地區濃度最為顯著，相關COPD之刺激亦值得注意。

c. 南部地區

陸世忠 (1997) 分析1994年高雄市每日空氣污染物濃度與每日死亡率之關係。利用卜以松迴歸模式(Poisson regression Model)，計算空氣污染物(調整)濃度與非意外之全死亡、心臟血管疾病、COPD和癌症死亡率之關係。研究結果顯示PM₁₀和全死亡率具統計邊際相關。臭氧日最大值及一氧化碳與心臟血管疾病死亡，具有意義相關。PM₁₀、NO、NOx、NO₂、CO與心臟血管疾病死亡率在統計上有邊際相關。O、NOx、NO₂、CO與癌症死亡率有統計相關；臭氧日最大值與癌症死亡率，在統計上有邊際相關。

李一鳴 (2007, 2016) , 探討1996到2003年間高雄地區COPD及CHF住院與環境中空氣污染物的關係，研究以25℃為界，區分暖天與冷天。在單一污染物模式中，暖天除了SO₂外，其他污染物(NO₂、PM₁₀、CO、O₃)，都和COPD住院有顯著的正相關。冷日，每一種污染物，都和CHF住院有正相關。在雙污染物模式中，發現在溫暖的日子，CO和O₃在控制其他4種污染物後，均和住院風險有顯著相關。冷日只有NO₂在控制其他4種污染物後，仍呈現顯著統計相關。本研究的結果顯示環境中高濃度空氣污染物(CO,O₃,NO₂)，會增加CHF病人住院的風險。

d. 全台地區

王玉純 (2007) 利用1996-2002全民健保資料庫、空氣污染和氣象監測資料以及疾病管制局所提供之病毒合約實驗室檢測資料，進行外在環境因子對本國成人慢性呼吸道疾病之影響研究。

研究發現慢性肺部疾病盛行率有逐年下降之趨勢，盛行率以台北最低，高雄、花東地區最高，年長者為主要危險人口，並以肺炎與流感為慢性肺病住院個案最顯著的疾病合併症。

氣候因子比較，台北及台中地區均在極低溫時(<5%)對慢性肺部疾病有較高的激發風險，但是在高雄卻是偏高溫時影響較大。分疾病比較，支氣管/肺氣腫/氣喘(bronchitis/emphysema/asthma)對大氣環境反應較顯著，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)則無。就醫次數介於7-28次的族群（疾病嚴重度2）對大氣環境也較為敏感。空氣污染物對慢性肺病的影響，在台北、高雄地區以NOx最具相關，台中地區則和PM₁₀及SO₂的相關最大。

低溫和台北地區的肺炎及流感就醫相關最大。低相對濕度對肺炎及流感就醫亦有顯著的風險存在。空氣污染物以NOx增加就醫的相對危險最具一致性，每上升1 ppb NOx，三都會區的相對危險為1.004~1.011。此外，台北地區PM₁₀濃度亦是會增加就醫危險之空氣污染。

總結高雄地區為三都會區慢性肺部疾病及肺炎及流感就醫盛行率較高地區，大氣環境的低溫對台北及台中地區的慢性肺部疾病就醫風險貢獻較大，但在高雄地區空氣污染對這些疾病貢獻較大。